Hemolitik-Uremik Sindrom

Tərif

Hemolitik uremik sindrom (HUS) xüsusilə uşaqlarda rast gəlinən trombotik mikroangiopatiya növüdür. Bu sindrom ilk dəfə 1955-ci ildə Conrad Gasser və həmkarları tərəfindən təsvir edilmişdir. Mikroangiopatik hemolitik anemiya, trombositopeniya və kəskin böyrək zədələnməsi bu sindromun triadasıdır.

Etiologiya

1. İnfeksion səbəblər
   

Bakterial infeksiyalar

• Shigella dysenteriae
• Escherichia coli
• Salmonella typhi
• Campylobacter jejuni
• Yersinia pseudotuberculosis
• Neisseria meningitidis
• Streptococcus pneumoniae
• Legionella pneumophila
• Mycoplasma növləri

Virus infeksiyaları

• İnsan immunçatışmazlığı virusu (HIV)
• Exovirus
• Qrip virusu
• Epstein–Barr virusu
• Herpes simplex virusu
• Norovirus

Göbələk infeksiyaları

• Aspergillus fumigatus

Peyvəndlərlə əlaqəli nadir hallar

• Qrip üçkomponentli peyvəndi
• TAB (tif–paratif A və B) peyvəndi
• Poliomielit peyvəndi
• mRNA əsaslı COVID-19 peyvəndi

2. Qeyri-infeksion səbəblər

• Bədxassəli şişlər, xüsusilə mutsin ifraz edən adenokarsinomalar
• Dərman preparatları (xinin, mitomisin, bleomisin, siklosporin, takrolimus, interferon, tiklopidin, klopidoqrel, oral kontraseptivlər)
• Bədxassəli hipertoniya
• Kollagen-damar xəstəlikləri (məs., sistem qırmızı qurdeşənəyi, antifosfolipid anticisim sindromu)
• Birincili qlomerulopatiyalar
• Orqan və ya sümük iliyi transplantasiyası
• Allogen hematopoetik kök hüceyrə transplantasiyası

3. Digər etioloji faktorlar

• İmmunçatışmazlıq: timus displaziyası
• Ailəvi formalar: bütün HUS hallarının 3%-i

Növləri

Tarixən HUS “ishal müsbət” (tipik) və “ishal mənfi” (atipik) formalarına bölünürdü. Şiqa toksin tərəfindən yaranan HUS (STEC-HUS) tipik HUS kimi qəbul edilirdi, HUS-un digər genetik səbəbləri isə atipik HUS olaraq adlandırılırdı. Atipik HUS olan uşaqlarda xəstəliyin çox vaxt davamlı və ya residivləşən gedişi müşahidə edilir, bəzilərində isə ailə anamnezində HUS qeyd olunurdu.

Müasir yanaşmaya görə, HUS patofizioloji mexanizminə əsasən birincili və ikincili formalara ayrılır. Əvvəllər “atipik HUS” adlandırılan birincili HUS genetik meyillilik fonunda komplement sistemin tənzimlənməsinin pozulması ilə əlaqədar inkişaf edən xəstəlikdir. Əvvəllər “tipik HUS” kimi tanınan ikincili HUS isə yalnız şiqa toksinin yox, bir çox faktorların — infeksiya, bədxassəli şiş, transplantasiya, dərman preparatları və ya autoimmun xəstəliklərin — təsiri nəticəsində inkişaf edir.

Birincili və ya atipik forma

Birincili HUS genetik meyillilik fonunda komplement sisteminin tənzimlənməsinin pozulması ilə xarakterizə olunan xəstəlikdir.

Sağlam şəraitdə komplementin alternativ yolu daim aktiv vəziyyətdə olsa da, tənzimləyici zülallarla ciddi şəkildə nəzarət altında saxlanılır. Tənzimləyici zülalları kodlayan genlərdə mutasiyalar və ya CFH-ə (CFH alternativ yolun tənzimlənməsində ən mühüm zülaldır; o, CFB ilə rəqabət apararaq C3-konvertazaya bağlanır və bununla da alternativ yolu bağlayır) qarşı neytrallaşdırıcı anticisimlərin yaranması alternativ yolun disrequlyasiyasına və həddindən artıq aktivləşməsinə səbəb olur. Bu genetik dəyişikliklər C5b-9 membran hücum kompleksinin formalaşmasına, hüceyrə səthinin perforasiyasına və osmotik lizisə gətirib çıxarır.

Bundan əlavə, koaqulyasiya pozğunluqları, DGKε mutasiyaları, metabolik defektlər və kobalamin C çatışmazlığı kimi nadir genetik vəziyyətlər də endotel hüceyrələrinin daimi aktivləşməsinə səbəb ola bilər.

İkincili və ya tipik forma

İkincili HUS-u yaradan səbəblərə infeksiyalar, xərçəng, transplantasiya, autoimmun proseslər və ya dərmanlar daxildir. Bu hallarda faktor aradan qaldırıldıqda və ya nəzarət altına alındıqda, HUS adətən geriləyir.

STEC-HUS ikincili HUS-un ən geniş yayılmış səbəbidir və eyni zamanda pediatrik populyasiyada HUS-un ümumilikdə ən çox rast gəlinən formasıdır.

• Şiqa toksini ilə əlaqəli HUS (STEC-HUS)

Şiqa toksini istehsal edən bakteriyalar, xüsusilə yüksək riskli Şiqa toksin 2 serotipinə malik bakteriyalar bu tip HUS-un inkişafına səbəb ola bilər. STEC-HUS əsasən enterohemorragik E. coli (EHEC) və ya Shigella dysenteriae səbəbli kəskin qastroenteritdən sonra meydana çıxır. Ən çox 3–5 yaşdan kiçik uşaqlarda rast gəlinir.

Şiqa toksini zülal sintezini inhibə edərək sitotoksik təsir göstərir. Toksin proinflamatuar və protrombotik təsir göstərərək von Willebrand faktorunun sekresiyasını artırır, komplement sistemini aktivləşdirir və CFH-ə bağlanaraq onun tənzimləyici funksiyasını zəiflədir.

• Streptococcus pneumoniae ilə əlaqəli HUS (SP-HUS)

Adətən pnevmoniya və ya meningitdən sonra yaranır.

Patogenezində pnevmokokun T-antigen sintezinə səbəb olması əsas rol oynayır. T-antigenə qarşı mövcud IgM anticisimləri endotel hüceyrələrini aktivləşdirərək trombotik mikroangiopatiya yaradır; bəzi serotiplər isə CFH-i birbaşa bağlayaraq komplement tənzimlənməsini pozur.

Əlamətlər infeksiyanın başlanmasından 3–13 gün sonra ortaya çıxır. Bu xəstələr adətən daha kiçik yaşlı olur, böyrək və hematoloji zədələnmə daha ağır keçir.

Klinika

Hemolitik-uremik sindromun klinikası qeyri-spesifikdir. Əlamət və simptomlara zəiflik, tez yorulma, solğunluq, təngnəfəslik, sidik ifrazının azalması və ağır arterial hipertenziya daxildir. HUS-un sistemik təzahürləri prosesin hansı orqanları əhatə etməsindən asılı olaraq əhəmiyyətli dərəcədə dəyişir. Ekstrarenal təzahürlərə aşağıdakılar daxildir:

• Nevroloji: qıcolmalar, insult, koma

• Mədə-bağırsaq: qanaxma, perforasiya, pankreatit, xolestaz

• Ağciyər: kəskin respirator distress sindromu, tənəffüs çatışmazlığı

• Ürək: aritmiyalar, işemiya, kardiomiopatiya

• Endokrin: insulin-asılı hiperqlikemiya

STEC tərəfindən törədilən ikincili HUS-un inkişafından əvvəl adətən qusma, ishal və qarın ağrısı ilə xarakterizə olunan prodromal dövr müşahidə olunur. İshal əvvəlcə qansız başlayır və ilk 3 gün ərzində qanlı ishala çevrilir. Mikroangiopatik dəyişikliklər adətən 8–9-cu günlərdə, anuriya isə 10-cu gündən əvvəl inkişaf edir. HUS demək olar ki, həmişə prodromal dövrün başlanmasından 5–14 gün sonra təzahür edir. 

Diaqnostika

HUS-un əsas əlaməti klassik triadadır: mikroangiopatik hemolitik anemiya, trombositopeniya və kəskin böyrək zədələnməsi.

• Trombositopeniya və anemiya - Sürətlə proqressivləşən trombositopeniya HUS olan xəstələrdə əsas və universal hematoloji əlamətdir. Bununla belə, HUS-a proqressiya etməyən STEC infeksiyası olan xəstələrdə trombosit sayının keçici azalması müşahidə oluna bilər. Trombositopeniya dedikdə trombosit sayının 150 000/μL-dən aşağı olması və ya ilkin göstəricidən >25% azalması nəzərdə tutulur. Şiddətinə baxmayaraq, adətən klinik trombositopeniya əlamətləri (petexiya, purpura və ya aktiv qanaxma) müşahidə olunmur
• Qan yaxmasında fraqmentləşmiş eritrositlərin aşkarlanması, bu da mikroangiopatik hemolitik anemiyanı göstərir (şistositlər: dəbilqə formalı hüceyrələr, üçbucaq formalı eritrositlər, forması pozulmuş eritrositlər).
• Hemolizin sübutları, o cümlədən:
  • hemoglobin səviyyəsinin azalması,
  • retikulositlərin sayının artması,
  • LDH və qeyri-düz bilirubinin yüksəlməsi,
  • haptoglobinin azalması.

• Kumbs sınağının mənfi olması
• ADAMTS13 fermentinin aktivliyinin normal olması - ADAMTS13 — von Villebrand faktorunu parçalayan plazma proteazıdır; onun çatışmazlığı TTP-yə səbəb olur və azalmış ADAMTS13 aktivliyi atipik TTP hallarını HUS-dan fərqləndirməyə kömək edə bilər.

Qan yaxmasında şistositlər (oxla göstərilib)

Müalicə 

• Dəstəkləyici terapiya

Əsas prinsip erkən dövrdə sirkulyasiya edən maye həcminin düzgün idarə edilməsidir. Erkən maye infuziyası dializ ehtiyacını və mərkəzi sinir sistemi (MSS) zədələnmələrini azaldır. Anurik və hipervolemik xəstələrdə maye məhdudlaşdırılmalıdır. Oliqoanuriyada furosemid faydalı ola bilər. Elektrolit və turşu-qələvi pozğunluqları dərhal düzəldilməli, rezistent hallarda dializ tətbiq olunmalıdır.

Hipertenziyada əvvəlcə hipervolemiya aradan qaldırılır; kalsium kanal blokatorları seçimdə üstünlük təşkil edir. Kəskin mərhələdə AÇF inhibitorları və ARB-lərdən çəkinmək lazımdır.

Xəstələrin 80%-ə qədərində eritrosit transfuziyasına ehtiyac yaranır (Hb <7 g/dL və ya 24 saatda >2 g/dL azalma).

Atipik HUS-zamanı isə həm də spesifik müalicədən istifadə olunur.

• Spesifik Müalicə

Ekulizumab atipik HUS-da birinci sıra müalicə hesab olunur və mümkün olduqca ilk 24 saat ərzində başlanmalıdır. Bu preparat C5-ə qarşı hazırlanmış monoklonal anticisimidir; C5-in C5a və C5b-yə parçalanmasını bloklayaraq C5b-9 kompleksinin yaranmasının qarşısını alır. Nəticədə alternativ komplement yolunun proinflamatuar, protrombotik və litik təsirləri zəifləyir.

Dərman əlçatan deyilsə, plazmaferez və ya plazma infuziya tətbiq edilir. Belə ki, təzə dondurulmuş plazma özündə yüksək miqdarda CFH ehtiva edir; plazmaferez vasitəsilə isə anti-CFH anticisimləri dövriyyədən uzaqlaşdırmaq mümkündür

Anti-CFH anticisimləri ilə əlaqəli atipik HUS-da kortikosteroidlər, siklofosfamid, rituksimab kimi immunosupressiv terapiya effektiv ola bilər.

Proqnoz

Kəskin dövrdə ölüm 5%-dir, ekstrarenal təzahür olduqda daha yüksəkdir. Sağ qalanların təxminən 25%-də böyrək fəsadları inkişaf edir.